Priest nos introduce en un mundo asolado por siglos de guerra entre el hombre y los vampiros. Paul Bettany es un sacerdote, un legendario sacerdote guerrero durante la última Guerra del vampiro, que ahora vive en la oscuridad entre otros habitantes humanos en las amuralladas ciudades distópicas controladas por la Iglesia. Pero cuando su sobrina de 18 años de edad, es secuestrada por un grupo de vampiros asesinos de los externos páramos desolados, el sacerdote rompe sus sagrados votos, se aventura a salir a buscarla y vengarse de los responsables, especialmente de su brutal líder (Karl Urban). El sacerdote en su cruzada, es acompañado por el novio de su sobrina, Hicks (Cam Gigandet), un sheriff local, y una Sacerdotisa (Maggie Q), miembro de su legión de asesinos de vampiros y poseedora de habilidades de combate sobrenaturales.