Hollywood, 1947. Eddie Valiant (Bob Hoskins) es un detective de poca monta que es contratado para encontrar pruebas de que Marvin Acme, magnate del negocio de los artículos de broma y dueño de Toontown, está rondando a Jessica Rabbit, mujer fatal, y esposa de la superestrella del Marron Cartoon, Roger Rabbit. Cuando se descubre el asesinato de Acme, todas las pruebas apuntan a Roger. Entonces el siniestro y ambicioso Juez Doom (Christopher Lloyd) emprende todas las acciones para que el brazo de la ley alcance a Roger. Éste suplica a Valiant, enemigo declarado de los Toons, su ayuda para poder encontrar al verdadero culpable, pero el asunto se irá complicando a medida que Eddie va descubriendo, escándalo tras escándalo, que la propia existencia de Toontown corre peligro.
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